GENÉTICA DO CÂNCER

GENÉTICA DO CÂNCER

É considerado uma doença genética porque o evento primário é uma mutação em uma célula que outrora fora alterara. Esses eventos podem ser gênicos ou cromossômicos. O câncer pode ser herdável se a mutação ocorrer em células sexuais.

3.1.    Controle do ciclo celular

·               Ciclina: produzidas em determinadas fases e são essenciais para o ciclo celular.

·               CDKs: possuem como principal alvo as proteínas já existentes e acrescetam os fosfatos.

·               Fosfatase: realizam o processo de desfosforilação.

Para que normalmente ocora a divisão, a célula recebe sinalização a partir de picos e decaídas da produção de cicinas e CDKs. A fosforilação pela ciclina-CDK realiza a ativação de fatores de transcrição que geram genes que serão farão com que a célula passe para o próximo estágio

3.1.1.            Via Rb-E2F

O gene RB é conhecido como um supressor de tumor, por impedir a divisão celular. Ele é presente em mamíferos e é o responsável em ativar algumas proteínas. Quando o gene Rb produz a proteína retinoblastoma  que logo fica acoplada ao fator de transcrição E2F para exercer a função de ponto de checagem entre as fases G1 e S. Após a ação da CDK4 e 6  ocorre uma fosforilação da Rb, fazendo com que seja inativada e perderá a afinidade pela E2F.

O gene RB, quando mutado, é responsável por retinoblastoma.

3.1.2.            APOPTOSE

Um dos mecanismo responsávei basicamente em impedir a progressão de células que possuem um desenvolvimento descontrolado e uma alta taxa de divisão é a apoptose que ocorre com a liberação de caspases.

As caspases são proteínas que após receberem a sinalização pró-morte realizam o controle negativo e podem ser caspases iniciadoras e dar inicio a mecanismos bioquímicos que realizam o processo de morte celular ou podem ser caspases efetoras e amplificar o efeito dos mecanismos realizando um desmanche de estruturas celulares.

De inicio para a apoptose, ocorrer um dano celular que pode levar à via intríseca da apoptose, resultado no rompimento da membrana da mitocôndria, fazendo com que o conteúdo que outrora estava dentro estravase. Parte desse conteúdo é o citocromo que se ligará ao apaf-1 e à pró-caspase 3 gerando um apoptossomo que dará origem a uma caspase 3 e por fim levar a célula à morte.

3.1.3.          P53

O gene p53 que gera a proteína p53 é um conhecido fator de transcrição de organiza o ciclo celular e funciona como gene supressor tumoral. É localizado no braço curto do cromossomo 17 (17p13.1) e é conhecido como o ”guardião do genoma” por conservar a estabilidade e prevenir mutações.

Ele realiza a detecção de uma mutação e gera respostas de correção, caso tais respostas não sejam efetivadas ele leva a célula à morte pela ativação do gene p21 que interage com a proteína que estimula divisão conhecida com CDK2 , impedindo sua função e com isso ocorre a morte celular. Essa analise ocorre em um ponto da divisão conhecido como ponto de restrição, onde ocorrem analises do bom andamento da divisão e , se forem observados erros, logo é gerado uma resposta de parada do ciclo ou de continuação, caso esteja tudo bem.

3.1.4.          Proto-oncogenes

São genes que estão relacionados com o sistema regulatório do ciclo e podem atuar como controle negativo,  parando a apoptose ou como controle positivo,  fazendo com o ciclo permaneça, através da geração de genes antiapoptóticos.

Os proto-oncogenes podem sofrer mutações e serem transformados em genes “ruins” conhecidos como oncogene. Podem sofrer uma mutação pontual que ocorre pela substituição de substâncias moleculares e pode ser uma amplificação gênica que resulta no aumento do número de cópias de proto-oncogenes e uma super expressão dos seus produtos. Outro fator que pode mutar o gene é uma translocação cromossomica levando a uma super expressão do proto-oncogene ou à formação de um gene quimérico que origina proteínas diferentes das originas ou até alterar a função bioquímica dos genes originais.

A ativação retroviral, ou seja, a transcrição do RNA em DNA realizada por um retrovírus. Onde, eles inserem seus genes no DNA da célula hospedeira, adquirem o oncogene do hospedeiro e integram no seu genoma (viral).

3.1.5.          Oncoproteína

Quando proto-oncogenes sofrem mutações ou existem muitas cópias do mesmo ele acaba se tornando um gene “ruim” que pode ficar ativo permanentemente ou ser ligado em um momento que deveria estar inativo. Quando isso ocorre, são conhecidos como oncogenes, que geram oncoproteínas que faz com que a célula se divida fora do controle. Sendo assim, constuma-se dizer que esse gene sofreu uma mutação de ganho de função ou de hiperexpressão.

3.1.6.          Genes supressores de tumor

Ao contrário dos oncogenes, onde ocorre uma mutação de ganho de função e leva a um aumenta na proliferação celular, os genes supressores de tumor possuem função de efeito oposto, pela perda de função de um determinado gene. São produtos necessários para o funcionamento de uma célula normal e quando perdem função, leva à origem de tumores. Esses genes normalmente codificam proteínas que inibem a progressão do ciclo, proteínas essas que levam à parada do ciclo celular.

Quando mutados, esses genes produzem proteínas com perda de função que realizará um controle negativo da apoptose e  controle positivo do ciclo celular. Sendo assim, tais mutações aumento a proliferação celular, diminuem a susceptibilidade à apoptose e aumentam a taxa geral de mutações.

3.1.7.  Telômeros e câncer

Com o decorrer de diversas divisões celulares a telomerase, enzima que regula o tamanho dos telômeros, perde sua função, o que gera uma degradação dos cromossomos e assim o envelhecimento celular. Existem caso em que, a perda de função da telomerase ocorre muito cedo gerando uma síndrome conhecida como síndrome do envelhecimento precoce ou  progéria   que ocorre uma mutação do gene LMNA,  provocando uma produção excessiva de  uma proteínas conhecida como prelamina A.  Ocorre uma perda de de 50 aminoácidos dentro dessa proteína que resulta na instabilidade no núcleo,  danificando-o, fazendo com que a regeneração dos tecidos é impedida e a originando a morte prematura das células.

No caso de tumores, essa telomerase não perde a função fazendo com que os telômeros não diminuam e, assim fazendo com que as células não parem de dividir e nem envelheçam.

Estudos feios com células de câncer, mostraram que a inibição da telomerase in vitro através de um RNA antisenso levou a um encurtamento dos telômeros e consequentemente causando apoptose. Contudo isso depende da célula usada, já que algumas entram em senescência e outras ainda mantém a proliferação até que o encurtamento dos telômeros seja máximo. Então, tendo como resposta de um tipo celular a telômeros extremamente curtos, a sua ausência pode tanto promover quanto inibir carcinogênese.

Referência

Mastologia, Apoptose. Disponível em: < https://mastologia.wordpress.com/tag/rb/ >. Acesso em 02 de fevereiro de 2017.

Genética, Progéria. Disponível em: < https://genetica12.wordpress.com/progeria-4/ >. Acesso em 02 de fevereiro de 2017. 

PROSDOCIMI, Francisco, Telômeros. Disponível em: < http://www2.bioqmed.ufrj.br/prosdocimi/chicopros/ensino/didaticos/telomeros.html>.  Acesso em 2 de fevereiro de 2017.

GELBART, M. WILLIAM; GRIFFITHS, ANTHONY J. F.; LEWONTIN RICHARD C.; MILLER, JEFFREY H.; SUZUKI, DARID T.. Introdução à Genética, 6ª ed., Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 1998, 856 p..

SNUSTAD, D. P., 1940- Fundamentos de genética/ SIMMONS, M. J. ; tradução Paulo A. Motta.- 4ª ed. – [Reimpr.]. – Rio de Janeiro : Editora Guanabara Koogan, 2012.

NOÇÕES BÁSICAS DE IMUNOGENÉTICA

 NOÇÕES BÁSICAS DE IMUNOGENÉTICA

A resposta imune em mamíferos ocorre seguindo alguns passos. De inicio ocorre o reconhecimento, onde células responsabilizadas por tal função, reconhecem o organismo invasor, logo em seguida ocorre a comunicação, essas células que reconheceram vão informar por vias químicas para outras células especializadas pelo ataque e por fim a eliminação, onde as células especializadas irão reconhecer o organismo e destruir.

Existem dois tipos de imunidade, a imunidade inata e a imunidade adaptativa ou adquirida.

·                    Imunidade inata

Essa imunidade é responsável por uma ativação imediata perante um organismo invasor agindo em minutos. Ela está presente no organismo e são passadas através dos nossos pais, sendo evolutivamente mais antiga. A inata pode agir antes do ataque de patógenos, agindo como barreiras físicas, químicas e celulares. Contudo, quando ocorre a entrada de um patógeno, as células que realizam essa função não reconhecem especificamente qual o organismo, já que, possuem receptores que reconhecem apenas padrões.

·                    Imunidade adaptativa ou adquirida

Esse tipo de imunidade não está presente no corpo, ela precisa ser ativada para que entre em ação, essa ativação ocorre a partir da entrada de um determinado patógeno, então o corpo reconhece e gera uma resposta especifica para aquele invasor. Ela é evolutivamente mais recente e reconhece com detalhes os patógenos, possuindo receptores antigênicos de membrana que realizam tal função. Nesse tipo de resposta podemos encontrar dois grupos de células especializadas, os linfócitos B e os linfócitos T.

1..1.      Linfócitos B

Os linfócitos B realizam a sua maturação na medula e saem um tipo específico de anticorpo. Quando se liga ao antígeno, as mesmas se dividem em células B de memória e plasmócitos secretores de anticorpos. Os linfócitos B sãos responsáveis pelo sistema imune humoral, que é responsável por proteger o organismo de células exógenas antes que infectem células do hospedeiro. A resposta imune se dá inicialmente com o reconhecimento do antígeno pelo BCR (IgM/IgD de membrana do LB) e gera a ativação dos LB, que pode ser de forma dependente ou independentes dos LT (linfócitos T). Com essa ativação irá ocorrer agora uma clonagem das células LB específicas para o invasor e logo em seguida a diferenciação em plasmócitos secretores de anticorpos e células B de memória.

ü  Anticorpos

São secretadas após a diferenciação dos linfócitos B para plasmócitos. Esses pertencem a uma classe de proteínas conhecida como imunoglobulinas, são tetrâmeros e possuem duas cadeias leves e duas cadeias pesadas unidas por pontes dissulfídricas. São conhecidas recentemente cinco classes: IgA, IgD, IdE, IgG e IgM. A determinação da classe do anticorpo vai ser determinada pela estrutura de sua região constante, sendo assim, possuem cadeias pesadas α,  , ε,   e μ, respectivamente.

As classe de imunoglobulinas podem ser encontradas em determinada parte do corpo:

 Os anticorpos possuem domínios onde as proteínas irão exercer funções particulares, sendo que, cada anticorpo possui dois sítios de ligação de antígeno e domínios de função efetora que estarão responsáveis por estabelecer contato com os demais componentes do sistema imunológico.

O genoma humano possui a capacidade de gera um número enorme de anticorpos, tal afirmação pode ser explicada pela ideia da recombinação genética somática que afirma que genes codificantes dos anticorpos são recompostos juntos por rearranjos genômicos durante a maturação dos plasmócitos, já que possuem essa informação guardada em pedaços, assim, no momento certo, essas informações são unidas.

Existem ainda fatores que influenciam na variedade de anticorpos, como a hipermutação somática, a alta frequência de mutações no DNA que codifica os anticorpos, o que resulta em uma variedade maior sem se limitar nas sequências já existentes. Assim, a variedade dos mesmo está em constante crescimento, acompanhando vírus e outros patógenos que evoluem de igual forma. Outro fator que contribui para tal diversidade são as múltiplas combinações de cadeias.

1..2.      Linfócitos T

Essas células são responsáveis pela reposta imune celular após sofrerem diferenciação na glândula do Timo, onde ocorre a produção de receptores de célula T que revestem toda a superfície desses linfócitos para que assim possam realizar a função de reconhecer e destruir células que possuem  antígenos exógenos na superfície. É o tipo de célula que possui uma grande diversidade e cada tipo de LT é indispensável para  o organismo.

Após o processo de diferenciação os linfócitos T passarão a ser chamado de células T killer, células T helper ou auxiliares, células T supressoras e células T de memória.  Cada uma delas possui uma função específica e um receptor específico, contudo o que há em comum entre elas é a presença de receptores característicos em todas, conhecido como TCR.,  a estrutura do TCR lembra uma imunoglobulina, mas se encontra ancorado a todo instante na membrana no LT, possuindo duas cadeias com dois domínios Ig, sendo um variável e outro constante.

Uma das diferenças mais marcantes entre TCR e Ig é que o antígeno para TCR não se encontra diluído, mas no momento certo ele irá conectar-se ao MHC, que são moléculas padrão presentes em toda as células e são responsáveis em sinalizar quando a célula em que estão presente se encontra contaminada deixando a mostra na superfície o antígeno. Esse antígeno não pode possuir outra natureza a não ser proteica, o MHC pode ser de classe 1 que apresenta o antígeno para o LT-killer que realizará a morte da célula no mesmo instante e pode ser classe 2 que apresentará o antígeno para LT-auxiliares que não matam a células mas mediará o contato com outras células para realizar tal função. Todas as células possuem marcação classe 1 em sua superfície, contudo, os macrófagos e células fagocíticas possuem classe 2 em sua superfície.

A molécula de MHC classe 1 possui uma fenda que é formada por uma estrutura de cadeia alfa e e uma microglobuliina beta, já  a MHC classe 2 é gerada pela composição de duas cadeias alfa e beta semelhantes, mas não idênticas.

·               Células T Killer

Essas células apresenta receptores TCR e é especializada peloreconhecimento de antígenos associado a MHC-1 da superfície de outras células. Após o reconhecimento, essas células produzem perforinas e outras proteínas que matam a célula marcada que podem ser infectadas por vírus/bactéria ou algumas células cancerosas.

·               Células T helper

Está células, que é o principal alvo do HIV, possui receptor CD4 na sua superfície que realiza o reconhecimento de macrófagos ativados. Após o reconhecimento, ela envia mensagens para leucócitos que realizará um ataque contra o agente agressor.

·               Celulas T supressoras ou reguladoras

São as células que, após serem ativadas pelo LT-helpers irão pôr um fim a todo o ataque através da inativação dos linfócitos killers e helpers, realizando uma limitação da ação deles no organismo com reação imune. Essas celulas realizam ainda uma função padrão no organismo de impedir que T-killers ataquem células do próprio corpo. Portanto se houver uma falta deles, pode ocorrer um ataque ao próprio organismo.

·               Celulas T de memória

Possuem ainda receptores TCR e é a células que realiza a resposta mais rapida e com maior intensidade quando apresentada a um antígeno. Ela possui essa função rápida pois, após ser apresentada a um invasor, elas já possuem a informção do mesmo guardadas. Apresendo a exercer uma resposta para um agente invasor específico.

Ø   Sindrome da imunodeficiência grave combinada (SCID)

É uma doença por imunodficiência, onde há uma deficiência de linfócitos B e anticorpos e, as vezes, de linfócitos T que podem até mesmo não funcionar. Por ser motivo, pacientes com essa deficiência não conseguem realizar o combate efetivo a agente invasores e mornalmente morrem antes dos 2 anos de vida. Mesmo com o tratamento com antibióticoss e imunoglobulinas possuirem bons resultados, a melhor opção é o transplante de medula óssea ou de sangue do cordão umbilical.

Ø   Agamaglobulinemia ligada ao X

Também conhecida como agamaglobulinemia de  Bruton, é uma doença que afeta apenas crianças e é uma doença que ocorre um número reduzido de linfócitos B, gerando assim uma concentração mais baixa de anticorpos que são geradas devido ao defeito no cromossomo X.

Ø   Complexo principal de histocompatibilidade (MHC)

São moléculas derivadas de genes fixos e extremamente polimorficos e são receptores menos específicos que apenas apresentam os antígenos na superfície para que haja contado com os linfócitos T. eles são oriundos de conjuntos gênicos que provêm da mãe e do pai e se expressam de forma co-dominante.  Em humanos é conhecida com HLA ( human leukocyte associated)  e são codificados a partir de uma gama de genes presente no locus HLA no cromossomo 6, esses genes possuem altos níveis de polimorfismo e pode possuir mais de 100 alelos diferentes. Eis a dificuldade de encontrar doadores de orgãos ou de medula, pois a probabilida de dois indivíduos possuírem os mesmo alelos de todos os genes HLA é muito baixa.

Os genes HLA codificam 2 classees de proteínas, a classe 1 HLA que apresentam antígenos às células T killer e assim fornecem mecanismo de distinção proprio ou não; classe 2 HLA que estão presentes na superfície de macrófagos e lonfócitos B estão na forma antígenos para as celulas T helper; e ainda classe 3HLA que são proteínas de complemento.

Doenças autoimunes:

·               Não há distinção do “próprio e do o não próprio”;

·               Produzidos anticorpos contra antígenos “próprios”.

 Ex.:

·         Doença de Crohn anticorpos produzidos contra as células Intestino delgado;

·         Anemia hemolítica hemácias;

·         Lúpus Eritematoso tecido conjuntivo e neurônios;

·        Diabete juvenil Células Beta pâncreas.

Referências

UFPE, Apresentação de antígenos e o complexo principal de histocompatibilidade (MHC). Disponível em: < https://www.ufpe.br/biolmol/Aula-Imunogenetica/aula-imuno-05.htm>. Acesso em 02 de fevereiro de 2017.

Manuais MSD, Doenças do sistema imunitário. Disponível em: < http://www.manuaismsd.pt/?id=194&cn=1634>.  Acesso em 02 de fevereiro de 2017. 

BioMania, Lonfócitos T. Disponível em: < http://www.biomania.com.br/bio/?pg=artigo&cod=4030>. Acesso em 02 de fevereiro de 2017. 

GELBART, M. WILLIAM; GRIFFITHS, ANTHONY J. F.; LEWONTIN RICHARD C.; MILLER, JEFFREY H.; SUZUKI, DARID T.. Introdução à Genética, 6ª ed., Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 1998, 856 p..

SNUSTAD, D. P., 1940- Fundamentos de genética/ SIMMONS, M. J. ; tradução Paulo A. Motta.- 4ª ed. – [Reimpr.]. – Rio de Janeiro : Editora Guanabara Koogan, 2012.