GENÉTICA DO CÂNCER

GENÉTICA DO CÂNCER

É considerado uma doença genética porque o evento primário é uma mutação em uma célula que outrora fora alterara. Esses eventos podem ser gênicos ou cromossômicos. O câncer pode ser herdável se a mutação ocorrer em células sexuais.

3.1.    Controle do ciclo celular

·               Ciclina: produzidas em determinadas fases e são essenciais para o ciclo celular.

·               CDKs: possuem como principal alvo as proteínas já existentes e acrescetam os fosfatos.

·               Fosfatase: realizam o processo de desfosforilação.

Para que normalmente ocora a divisão, a célula recebe sinalização a partir de picos e decaídas da produção de cicinas e CDKs. A fosforilação pela ciclina-CDK realiza a ativação de fatores de transcrição que geram genes que serão farão com que a célula passe para o próximo estágio

3.1.1.            Via Rb-E2F

O gene RB é conhecido como um supressor de tumor, por impedir a divisão celular. Ele é presente em mamíferos e é o responsável em ativar algumas proteínas. Quando o gene Rb produz a proteína retinoblastoma  que logo fica acoplada ao fator de transcrição E2F para exercer a função de ponto de checagem entre as fases G1 e S. Após a ação da CDK4 e 6  ocorre uma fosforilação da Rb, fazendo com que seja inativada e perderá a afinidade pela E2F.

O gene RB, quando mutado, é responsável por retinoblastoma.

3.1.2.            APOPTOSE

Um dos mecanismo responsávei basicamente em impedir a progressão de células que possuem um desenvolvimento descontrolado e uma alta taxa de divisão é a apoptose que ocorre com a liberação de caspases.

As caspases são proteínas que após receberem a sinalização pró-morte realizam o controle negativo e podem ser caspases iniciadoras e dar inicio a mecanismos bioquímicos que realizam o processo de morte celular ou podem ser caspases efetoras e amplificar o efeito dos mecanismos realizando um desmanche de estruturas celulares.

De inicio para a apoptose, ocorrer um dano celular que pode levar à via intríseca da apoptose, resultado no rompimento da membrana da mitocôndria, fazendo com que o conteúdo que outrora estava dentro estravase. Parte desse conteúdo é o citocromo que se ligará ao apaf-1 e à pró-caspase 3 gerando um apoptossomo que dará origem a uma caspase 3 e por fim levar a célula à morte.

3.1.3.          P53

O gene p53 que gera a proteína p53 é um conhecido fator de transcrição de organiza o ciclo celular e funciona como gene supressor tumoral. É localizado no braço curto do cromossomo 17 (17p13.1) e é conhecido como o ”guardião do genoma” por conservar a estabilidade e prevenir mutações.

Ele realiza a detecção de uma mutação e gera respostas de correção, caso tais respostas não sejam efetivadas ele leva a célula à morte pela ativação do gene p21 que interage com a proteína que estimula divisão conhecida com CDK2 , impedindo sua função e com isso ocorre a morte celular. Essa analise ocorre em um ponto da divisão conhecido como ponto de restrição, onde ocorrem analises do bom andamento da divisão e , se forem observados erros, logo é gerado uma resposta de parada do ciclo ou de continuação, caso esteja tudo bem.

3.1.4.          Proto-oncogenes

São genes que estão relacionados com o sistema regulatório do ciclo e podem atuar como controle negativo,  parando a apoptose ou como controle positivo,  fazendo com o ciclo permaneça, através da geração de genes antiapoptóticos.

Os proto-oncogenes podem sofrer mutações e serem transformados em genes “ruins” conhecidos como oncogene. Podem sofrer uma mutação pontual que ocorre pela substituição de substâncias moleculares e pode ser uma amplificação gênica que resulta no aumento do número de cópias de proto-oncogenes e uma super expressão dos seus produtos. Outro fator que pode mutar o gene é uma translocação cromossomica levando a uma super expressão do proto-oncogene ou à formação de um gene quimérico que origina proteínas diferentes das originas ou até alterar a função bioquímica dos genes originais.

A ativação retroviral, ou seja, a transcrição do RNA em DNA realizada por um retrovírus. Onde, eles inserem seus genes no DNA da célula hospedeira, adquirem o oncogene do hospedeiro e integram no seu genoma (viral).

3.1.5.          Oncoproteína

Quando proto-oncogenes sofrem mutações ou existem muitas cópias do mesmo ele acaba se tornando um gene “ruim” que pode ficar ativo permanentemente ou ser ligado em um momento que deveria estar inativo. Quando isso ocorre, são conhecidos como oncogenes, que geram oncoproteínas que faz com que a célula se divida fora do controle. Sendo assim, constuma-se dizer que esse gene sofreu uma mutação de ganho de função ou de hiperexpressão.

3.1.6.          Genes supressores de tumor

Ao contrário dos oncogenes, onde ocorre uma mutação de ganho de função e leva a um aumenta na proliferação celular, os genes supressores de tumor possuem função de efeito oposto, pela perda de função de um determinado gene. São produtos necessários para o funcionamento de uma célula normal e quando perdem função, leva à origem de tumores. Esses genes normalmente codificam proteínas que inibem a progressão do ciclo, proteínas essas que levam à parada do ciclo celular.

Quando mutados, esses genes produzem proteínas com perda de função que realizará um controle negativo da apoptose e  controle positivo do ciclo celular. Sendo assim, tais mutações aumento a proliferação celular, diminuem a susceptibilidade à apoptose e aumentam a taxa geral de mutações.

3.1.7.  Telômeros e câncer

Com o decorrer de diversas divisões celulares a telomerase, enzima que regula o tamanho dos telômeros, perde sua função, o que gera uma degradação dos cromossomos e assim o envelhecimento celular. Existem caso em que, a perda de função da telomerase ocorre muito cedo gerando uma síndrome conhecida como síndrome do envelhecimento precoce ou  progéria   que ocorre uma mutação do gene LMNA,  provocando uma produção excessiva de  uma proteínas conhecida como prelamina A.  Ocorre uma perda de de 50 aminoácidos dentro dessa proteína que resulta na instabilidade no núcleo,  danificando-o, fazendo com que a regeneração dos tecidos é impedida e a originando a morte prematura das células.

No caso de tumores, essa telomerase não perde a função fazendo com que os telômeros não diminuam e, assim fazendo com que as células não parem de dividir e nem envelheçam.

Estudos feios com células de câncer, mostraram que a inibição da telomerase in vitro através de um RNA antisenso levou a um encurtamento dos telômeros e consequentemente causando apoptose. Contudo isso depende da célula usada, já que algumas entram em senescência e outras ainda mantém a proliferação até que o encurtamento dos telômeros seja máximo. Então, tendo como resposta de um tipo celular a telômeros extremamente curtos, a sua ausência pode tanto promover quanto inibir carcinogênese.

Referência

Mastologia, Apoptose. Disponível em: < https://mastologia.wordpress.com/tag/rb/ >. Acesso em 02 de fevereiro de 2017.

Genética, Progéria. Disponível em: < https://genetica12.wordpress.com/progeria-4/ >. Acesso em 02 de fevereiro de 2017. 

PROSDOCIMI, Francisco, Telômeros. Disponível em: < http://www2.bioqmed.ufrj.br/prosdocimi/chicopros/ensino/didaticos/telomeros.html>.  Acesso em 2 de fevereiro de 2017.

GELBART, M. WILLIAM; GRIFFITHS, ANTHONY J. F.; LEWONTIN RICHARD C.; MILLER, JEFFREY H.; SUZUKI, DARID T.. Introdução à Genética, 6ª ed., Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 1998, 856 p..

SNUSTAD, D. P., 1940- Fundamentos de genética/ SIMMONS, M. J. ; tradução Paulo A. Motta.- 4ª ed. – [Reimpr.]. – Rio de Janeiro : Editora Guanabara Koogan, 2012.